La penisola "italiana" fu interessata, nel periodo che va dall'inizio del II all'inizio del I millennio a.C., da diversi afflussi di genti indoeuropee che, fondendosi con le popolazioni preesistenti, crearono la civiltà italica. In particolare, il territorio dell'attale Molise era occupato da comunità di Sanniti appartenenti ai cosiddetti "italici orientali" e alla famiglia linguistica "Osca". La nazione osca era presente nel Molise con i Sanniti Pentri nelle zone appenniniche e i Frentani verso la costa Adriatica. La loro organizzazione politica era fondata su Leghe federali e "la gente sannita diede all'antichità un esempio importante di "nazione moderna", infatti essa raccoglieva entro i suoi confini una molteplicità di dialetti, anche se le varie tribù si intendevano usando un'unica lingua"(Folco Quilici). Del resto avevano sviluppato una cultura di associazione con i popoli vicini e di rispetto delle differenze nella pacifica convivenza.
Popolo di pastori e contadini, definito spesso "rozzo e forte", i Sanniti avevano difeso il loro territorio fino alla venuta dei Romani. Il tentativo di espansione verso la Campania trovò una energica opposizione da parte di Roma e lo scontro fu inevitabile. Tra il 343 e il 290 a.C. si combatterono le tre guerre Sannitiche. Della prima (343-341) si hanno scarsissime attestazioni storiografiche, mentre della seconda (326-304) resta famoso l'episodio dell'umiliante sconfitta dei Romani alla Forche Caudine. I Romani, però, si ripresero presto e riuscirono a piegare gli avversari, costringendoli a chiedere la pace. Fu solo una breve tregua perché tra il 298 e il 290 fu combattuta la terza Guerra Sannitica. Si organizzò una coalizione antiromana tra Sanniti, Etruschi, Galli e altre popolazioni italiche che fu, però, sconfitta a Sentino in Umbria. I Romani penetrarono a fondo nel territorio, tanto da distruggere varie città del Sannio. Da quel momento i Sanniti entrarono tra i "socii" fino a che, dopo aver formato una confederazione con le altre popolazioni italiche e avere scatenato il "bellum sociale", ottennero nell'88 a.C. la pienezza dei diritti politici. Di rilevante importanza è il fatto che alla confederazione fu dato il nome di Italia e che furono coniate monete tra le quali quella con il Toro, simbolo dei popoli italici, che atterra la Lupa romana.
Gran parte del territorio del Molise è detto Sannio, ad indicare la presenza della civiltà italica sannita. Di questi nostri antichi progenitori rimangono varie testimonianze archeologiche di rilevante importanza nel territorio di congiunzione dei fiumi Biferno, Volturno e Trigno. I Sanniti contesero il possesso dell'Italia centro-meridionale ai Romani, con una fierezza che trova pochi paragoni nella storia. Essi furono costretti a fortificare l'intero territorio per reggere all'urto degli agguerriti nemici. I luoghi posti più in alto, quelli più impervi, furono cinti da opere in muratura caratterizzate dalla coesione di grossi blocchi calcarei poligonali. E il blocco poligonale è una componente importante dell'architettura sannita.

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